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植物が有害DNAからゲノムを保護するメカニズムを解明
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(
2011/4/29
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−シロイヌナズナで有害DNAを不活性化する直接作用が明らかに−
生命の設計図として働くゲノムには、通常の生育時に活用されない遺伝子が多数存在しています。また、トランスポゾンと呼ばれるDNAの反復配列が多く挿入されています。これら不要な遺伝子やトランスポゾンが活性化すると、発生異常やがん、個体死などを引き起こすことが知られています。
ヒトや植物などの真核生物は、こうした異常に対抗するために、エピジェネティックな化学修飾であるヒストン修飾とDNAメチル化を用いて、遺伝子発現を抑えたり、有害DNAを抑制・不活性化するメカニズムを持っていると考えられています。しかし、その詳細なメカニズムはよく分かっていませんでした。
植物科学研究センター植物ゲノム発現研究チームらは、植物のゲノムに入り込んだトランスポゾンなどの有害なDNA配列の抑制・不活性化に、エピジェネティックな制御因子であるヒストン脱アセチル化酵素HDA6が直接作用するメカニズムをシロイヌナズナで解明することに成功しました。HDA6が直接、不活性化するトランスポゾンを含む特定の遺伝子領域を同定し、その6割程度がDNAメチル化酵素のMET1の標的領域と共通することを見いだしました。詳細な解析から、HDA6によるヒストン修飾（脱アセチル化）とMET1によるDNAメチル化が協調的に作用して、植物のゲノムの中の有害DNAを抑制していることを突き止めました。
この成果は、農作物のウイルス感染被害やヒトのがん化メカニズムの解明に役立つと注目されます。
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2011/110429/detail.html
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2011/110429/index.html
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細菌の遺伝子発現を阻害する新たな仕組みを発見
?とがった転写因子がRNAポリメラーゼに突き刺さって停止させる?
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(
2010/12/2
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発表概要
細胞における遺伝子発現では，まずDNAの塩基配列を写し取ってRNAが合成され，次にそのRNAの配列をもとにタンパク質が作られます． この一連の流れはセントラルドグマと呼ばれ，すべての生命活動を支える中心的な仕組みです． RNAポリメラーゼは，セントラルドグマの最初の段階であるRNAの合成をつかさどる巨大なタンパク質で，すべての生物に必須です． 今回我々は，細菌のRNAポリメラーゼの立体構造を，その働きを阻害するタンパク質が結合した状態で解明することに世界で初めて成功し，RNAポリメラーゼの働きを阻害するユニークな機構を明らかにしました． この成果は，新しい作用機構に基づく新規抗菌剤の開発等の基礎となることが期待されます．
発表内容
図1：RNAポリメラーゼによるDNAの転写
NTPはRNA合成の材料（基質）を示す．RNAポリメラーゼは，NTPを1つずつRNAに付加していくことで，DNAと同じ配列のRNAを合成する．
図2：RNAポリメラーゼとGfh1の複合体の立体構造
図3：Gfh1がRNAポリメラーゼを阻害するメカニズム
1. 背景
DNA（注1）は生命の設計図であり，細胞を形作ったり，その活動を支えたりするための遺伝子を含んでいます． 細胞は，DNAに含まれる遺伝子のすべてを常に利用しているわけではなく，その時々の状況に合わせて必要な遺伝子をDNAから読み出して使用しています． RNAポリメラーゼは，DNA上で必要な遺伝子を見つけ出し，その部分のDNAの塩基配列をコピーしてRNA（注2）という分子を合成します（図１）． これを転写（注3）と呼び，すべての生物において遺伝子が働くために必須な過程です． したがって，RNAポリメラーゼは生物にとって不可欠であり，現在利用されている抗生物質の中には細菌のRNAポリメラーゼを標的とすることで細菌の繁殖を抑えるものがよく知られています． 一方，細胞内では，転写因子（注4）と呼ばれるタンパク質群がRNAポリメラーゼの働きを制御し，正確な遺伝子の発現を実現しています． 細胞での遺伝子発現を制御する仕組みを理解するためには，RNAポリメラーゼと転写因子の作用メカニズムを明らかにすることが重要です． これまで，遺伝子発現の調節の仕組みに関しては，「オペロン説」（注5）のように，DNAに結合してRNAポリメラーゼの働きを間接的に調節する転写因子について，詳しく調べられてきました． これに対して，RNAポリメラーゼに直接に結合して働きを制御する転写因子については，その仕組みがほとんど調べられていませんでした．
RNAポリメラーゼは，複数のタンパク質からなる巨大な複合体です． 我々は，RNAポリメラーゼに直接に結合する転写因子による遺伝子発現（転写）制御の仕組みを理解するため，この巨大なRNAポリメラーゼにさらに転写因子が結合した瞬間の形をとらえ，転写因子の作用メカニズムを解明することを目指しました． このように複雑なタンパク質の立体構造解析は非常に困難で，今日までにその成功例はごく僅かしかありません． 特に，抗生物質の標的となりうる細菌のRNAポリメラーゼに転写因子が作用する状態の構造については現在まで全く報告がありませんでした．
2. 研究目的
RNAポリメラーゼに直接に結合して働きを阻害する転写因子について，その仕組みを明らかにすることを目的としました． 今回，我々は，細菌のRNAポリメラーゼを阻害することが知られているGfh1という転写因子に着目し，立体構造に基づく阻害の仕組みの解明を試みました．
http://www.s.u-tokyo.ac.jp/press/press-2010-47.html
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DNA修復タンパク質が一本鎖DNAに特異結合する機構を解明
−高度好熱菌のDNA修復タンパク質「RecJ」を結晶化、X線結晶構造解析に成功−
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(
2010/3/17
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生命の設計図である遺伝情報は、DNAに書き込まれています。その情報は細胞分裂により、各細胞に伝達されていきますが、DNA複製時にエラーが起きることがあります。また、DNAは紫外線などの外的要因による損傷を受け、配列が書き換えられることもあります。このエラーや損傷は、遺伝情報の書き換えとなり、進化の原動力となる一方で、細胞死や老化、がん化の危険性を生み出します。
このため、生物は、この複製エラーやDNAの損傷を修復する機能を持っています。
放射光科学総合研究センター放射光システム生物学研究グループは、高度好熱菌サーマス・サーモフィラスHB8株を用いて、この修復機構の中で一本鎖DNAを分解するタンパク質「RecJ」の立体構造を明らかにし、この構造が一本鎖DNAを特異的に結合する（高い親和性）要因を分子レベルで解明しました。RecJは、一本鎖DNAを包み込むようなO型構造をしており、典型的な核酸結合能を持つ構造を含んでいます。これらの結果から、RecJと一本鎖DNAの結合モデルを構築したところ、これまでの一本鎖DNA分解タンパク質では報告のない、ユニークな構造が予測できました。
DNAの修復機能は細菌でもヒトでも基本的には同じと考えられており、DNA修復機構の解明は、がんやDNA損傷を原因とする疾病の解明、治療につながることが期待されます。
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2010/100317_2/detail.html
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2010/100317_2/index.html
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ヒトとマウスの系統で転写因子間相互作用マップをそれぞれ構築
−がんなどの疾患メカニズム解明とその治療に向けた基礎データを提供−
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(
2010/3/5
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生命は、すべての細胞が所有する遺伝子（DNA）から必要な情報をRNAへ“転写”し、その情報を基にRNAからタンパク質へ“翻訳”することで活動を続けています。このように、遺伝情報を起点として、最初のステップである転写を行うタンパク質に「転写因子」が知られています。転写因子は、ゲノム上のプロモーターと呼ばれる部位に結合して、必要な遺伝子を転写しますが、その種類は、ヒトやマウスの場合、それぞれ約2,000種の存在が分かっています。転写因子は、多くの場合、転写因子同士が複合体のタンパク質となり、ダイナミックに機能します。
生命が繰り出す複雑な現象を根本から理解するには、この転写因子同士の相互作用の有無、強弱を掌握することが欠かせません。
理研は、理研オミックス基盤研究領域が主催する「国際FANTOMコンソーシアム」の活動のもと、ヒトとマウスのそれぞれの系統で、転写因子間の相互作用の有無を、すべての可能な組み合わせについて調べ、世界で初めて転写因子間相互作用マップを作成することに成功しました。研究グループは、ゲノムネットワークプロジェクトとマウスエンサイクロペディアプロジェクトで収集した転写因子の完全長ｃDNAに、哺乳動物ツーハイブリッド法を適用して、ヒト1,222種、マウス1,112種について、2つの因子間の相互作用を総当たり戦で調べました。
その結果、わずか15個の転写因子で構成する相互作用サブネットワークが、生命の発生過程における細胞分化に重要な役割をしていること、新規の転写因子間の相互作用により、血液の単芽球が白血球の一種（単球・マクロファージ）へ分化することを妨げる「負の制御」を引き起こすこと、などが初めて分かりました。獲得したデータは、3月5日からゲノムネットワークプラットフォームで一般に公開します。
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2010/100305/detail.html
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2010/100305/index.html
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